基因療法在治療遺傳疾病上大有潛力。不過，美國基因療法公司Bluebird bio在2月16日宣布暫停了一項針對鐮狀細胞的臨床試驗，原因是兩名接受治療的患者出現白血病樣癌癥。受此影響，當地時間2月16日，Bluebird bio的股價大跌近38%。
Bluebird bio的總部位于美國馬薩諸塞州，其基因療法使用病毒來傳遞治療性基因。公司正在調查是否是其使用的病毒導致了癌癥，這一最新案例也再次引發了人們對基因療法安全性的關注。Bluebird bio還叫停了在歐洲銷售使用相同載體治療血液疾病β地中海貧血的批準療法。
鐮狀細胞貧血是一種常染色體顯性遺傳血紅蛋白病。臨床表現為慢性溶血性貧血、易感染和再發性疼痛危象以致慢性局部缺血導致器官組織損害。一般而言，患有鐮狀細胞貧血的病人很難活過50歲。
鐮狀細胞貧血致病機理則是，β-肽鏈第6位氨基酸谷氨酸被纈氨酸所代替，構成鐮狀血紅蛋白，取代了正常血紅細胞，而正常血紅蛋白最重要的功能在于運輸氧。這種DNA突變使得血紅蛋白兩種組成蛋白之一的β-珠蛋白粘性增加，造成血紅蛋白分子聚集并形成僵硬纖維。
這些僵硬纖維使得原本應該呈現圓餅形狀的紅細胞變成鐮刀狀或者其他畸形。致命的是，這種僵硬的鐮狀紅細胞不能通過毛細血管，并且使血液的粘滯度增大，阻塞毛細血管，機體免疫系統激活，清除突變紅細胞，最終導致貧血。
在Bluebird bio的臨床試驗中，患者在接受基因療法的之前還得接受一系列的化學治療，以便讓身體做好接受基因療法的準備。事實上，患者也可能是接受化學治療期間發展為癌癥的。加州大學洛杉磯分校的唐納德·科恩（Donald Kohn）負責此次基因療法臨床試驗，他表示無論是什么原因導致了癌癥，這都非常令人遺憾。
在前述臨床試驗中，科學家提取了患者的造血干細胞，并在培養容器中用一種與HIV有關的改良病毒對其進行處理。它帶有編碼載氧蛋白血紅蛋白的DNA，目的是補償患者對該分子的缺陷基因。由于患者的細胞在體外進行基因治療，因此這一步驟稱為“離體”試驗。之后，再將這些細胞注入患者體內。已有14人在接受Bluebird bio最新版基因療法后擺脫了因鐮狀紅細胞而引起的痛苦。
但是，當地時間2月16日傳出消息：1名接受基因療法5年的患者罹患急性髓系白血病(AML)。另一名患者則出現了骨髓增生異常綜合癥（MDS），并可能發展為急性髓系白血病。
2018年，這一臨床試驗中也出現過類似情況，一名接受治療的患者出現骨髓增生異常綜合癥，檢查結果顯示，這可能是由于破壞DNA的化學療法導致的。該化學療法是為了清除患者的造血干細胞，以便為經過基因療法處理過的造血干細胞騰出空間。
在此前的小型臨床試驗中，有數名帶有先天免疫缺陷的男孩在接受基因療法后也發展為白血病。當時的臨床試驗是這么操作的：將帶有治療基因的小鼠病毒注入患者體內，經過基因編輯的小鼠病毒能其遺傳物質降傳遞到細胞內，但這也打開了致癌基因。此后，研究人員轉向了一種可能更安全的傳遞系統：一種慢病毒。這種慢病毒能將其攜帶的基因插入宿主的DNA中，但不會觸發促癌基因。 然而，2019年的一份報告顯示，用慢病毒基因療法治療的猴子也發展出白血病樣疾病，這一事實提示：基因編輯療法中的癌癥風險尚未消除。
Bluebird bio已將最新進展告知投資者：在出現急性髓系白血病的受試者體內，科學家發現具有治療功能的病毒已將DNA插入了其白血病細胞的染色體中，但他們仍不知道其具體位置。他們將尋找病毒DNA是否落在已知的促癌基因附近。該公司表示，這些測試大約需要數周時間。
治療鐮狀細胞疾病的基因療法還有另一個路徑：使用CRISPR基因編輯技術。去年的臨床試驗展現除了不錯的前景。這種治療并不依賴于病毒來傳遞遺傳物質，而是用CRISPR技術。然而，CRISPR本身可以產生脫靶效應并重排染色體，并且是否會引發癌癥可能目前尚不清楚。
