“元宇宙”是利用科技手段進行鏈接與創造的，與現實世界映射并交互的虛擬世界，在元宇宙里，體驗者的“五感”都可以得到實現。
隨著腦機接口（BCI Brain-computer interface）在技術上的不斷突破，現在已經可以把人的簡單的想法輸出來控制輪椅、機器人、機械手。BCI在經腦獲取大腦信號進行分析后達到治療各種疾病的目的。
正如很多科幻電影的愛好者對“腦機接口”這種“黑科技”一定不陌生一樣。
《阿凡達》中男主是來自地球的人類戰士，當他進入睡眠艙之后，科研人員通過計算機技術解讀男主的大腦信息，利用腦機接口技術將人類的意識轉移至這個克隆人中；在《黑客帝國》中，主人公尼奧可以通過脖頸上植入的電極，即時將武術技能下載到大腦中，僅僅幾秒鐘，他便成為了跆拳道大師，輕而易舉地打倒了追殺他的人；以上這樣的情節看似天方夜譚，但也許真的可能成為現實。
來源：電影《阿凡達》
“腦機接口”這一話題在近年成為熱點。今天我們就（經顱聚焦超聲刺激）TFUS聯合BCI技術在神經系統中的應用展開詳細的描述，看看腦機接口技術在醫療專業領域究竟會發揮著哪些作用？
01 TFUS的基本概述
那么什么是TFUS？經顱聚焦超聲刺激（TFUS transcranial focused ultrasound stimulation）旨在通過傳遞聚焦超聲束來調節神經活動大腦中的一個小目標區域調節神經活動【1】，屬于BCI經顱非侵入型的新技術（non-invasive brain stimulation NIBS）。因為它具有比已建立的非侵入性刺激技術好得多的空間分辨率，并且能夠到達深部腦區域。具有安全、精準的特性，是目前研發治療技術的熱點之一。
02 什么是BCI
簡單的說就是大腦與外界直接進行信息通訊的方式（計算機對大腦的信息解碼、編碼進行信息的調控）。隨著數字網絡的飛速發展，BCI是人機交互（HCI human-computer interface）的最新進展。BCI實現了外部軟件應用程序和人腦之間直接生成的命令（主動BCI），或者主體和機器之間的通信，從而為用戶帶來無縫和有益的體驗（被動BCI）。在BCI應用程序的幫助下，大腦可以與機械設備無縫交互，被認為是一項快速發展的技術，尤其有益于人工智能和計算智能等領域。
數藥智能專注于腦神經科學領域，為腦神經疾病診治提供數字療法解決方案，在腦機接口領域發揮自身優勢通過軟件應用開放平臺助力研究腦機接口的企業或科研單位更加快速落地應用及商業成果轉化。
03 什么是超聲US
超聲是指超出人耳聽力的高頻聲波。頻率超過20000次/s或Hz。它具有與一般聲音共同的物理性質，如以縱波的方式和一定的速度在空氣、水、和實質性介質中傳導（聲波在人體軟組織傳播速度平均1540m/s）。當它遇到障礙物可因反射產生回聲，還可被介質吸收和衰減。超聲具有良好的方向性，能夠成束發射、直線傳導、安全性高。依據超聲波強度大小可分為高強度超聲及低強度超聲。超聲也是作為一種非侵入性的大腦調控技術，具有無創安全、聚焦區域精準、穿透部位深、易兼容神經影像同步記錄的優勢。在醫學診斷用的超聲頻率很高，一般為2-10兆赫（MHz，相當于106Hz）的高頻超聲。頻率越高即波長越短，對組織結構分辨越強。超聲的這一重要的特性用于判斷器官的內部結構和腫物的物理性質。TFUS作為一種非侵入性的大腦調控技術，具有無創安全、聚焦區域精準、穿透部位深、易兼容神經影像同步記錄的優勢。TFUS能夠調節特定大腦區域的神經活動，具有作為非侵入性計算機-大腦接口的潛在作用。TFUS結合BCI技術的使用，將大腦功能轉換為生成計算機命令，一項基于fuss的TFUS在不同物種（即人類和大鼠）的大腦之間，非侵入性地建立功能鏈接的可行性研究中，研究者成功創建了腦機接口BBI(brain-to-brain interface )【2】，要比經顱磁刺激（TMS Transcranial Magnetic Stimulation）和經顱直流電刺激（Transcranial direct Current Stimulation）安全性和精準性更高。簡單的說經顱非侵入的TFUS通過BCI神經調節目標區域并給予干預治療，安全性更高。
04 TFUS聯合BCI臨床上應用的優勢
TFUS臨床應用精準性高，因為它可以很容易地與神經成像方式結合，如功能性磁共振成像（fMRI Functional magnetic resonance imaging）和腦電圖（EEG electroencephalography）而不干擾記錄，因為它應用聲波而不是電場或磁場【3】。尤其是磁共振引導的聚焦超聲刺激（MR-guided focused ultrasound，MRgFUS），結合了操作無創性和聚焦性（超聲波具有成束傳輸的特點）。在腦功能調控方面，TFUS也顯示出誘導神經可塑性的潛能，也為腦功能疾病的治療提供了新思路。TFUS 技術憑借其無創安全、聚焦區域精準（毫米級）、穿透部位深（可深達腦內部核團）、易兼容神經影像同步記錄的優勢成為一種新興的神經調控手段。
05 超聲神經調節機制
根據US頻率越高即波長越短，對組織結構分辨越強，但穿透性的能力越弱，反之頻率越低穿透性的能力越強。對于不同的疾病什么時候用高頻US？什么時候用低頻US？高強度US和低強度US又如何應用（在單位時間內通過垂直于聲波傳導方向的面積上的平均能量）？因此在治療中根據不同疾病通過BCI獲取信號選擇應用低頻或高頻來制定治療方案。超聲會對人體組織輕微的發熱；高頻時發熱會越厲害，使人體細胞內水分子被燒，周圍組織遭到破壞，利用這個特點使用高頻可以對病變組織消融，小功率的超聲波卻對人體有益，比如有人輕輕的捶背可以通經活絡，感覺很舒服，但重擊時就會感到疼痛了。
再比如帕金森震顫的凍結步態、行動遲緩、疼痛感覺、認知障礙等應用，通過BCI聯合TFUS進行治療均是一個挑戰性研究。對于不同的疾病什么時候用高頻US？什么時候用低頻US？高強度US和低強度US又如何應用？依據超聲波強度大小可分為高強度超聲及低強度超聲。高強度超聲的峰值功率可大于1000 W/c㎡。低強度超聲的功率范圍通常為30～500mW/c㎡。高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）主要產生組織消融作用，該作用主要依賴于刺激頻率。中頻超聲刺激主要產生熱消融效應，而低頻超聲則借由空化效應實現組織毀損。低強度聚焦超聲刺激（low-intensity focused ultrasound stimulation，LIFUS）則利用能量僅為HIFU萬分之一的超聲的生物學效應，實現對神經元和神經環路的刺激和調控。既往動物實驗結果提示，LIFUS可改變嚙齒類動物海馬組織細胞的電位活動，刺激神經元再生。LIFUS因其不利用超聲熱效應，幾乎不引起靶區內局部溫度升高，故相較于HIFU具有更高的安全性。現有的人腦研究顯示LIFUS是安全的。2018年的一項研究，對小鼠的研究和豚鼠已經表明，tFUS可以引起顯著的聽覺激活。在2020年人們發現，在正在進行的alpha振蕩的特定階段進行視覺刺激，可以通過重新激活其內容來改善工作記憶的表現。另一項臨床研究表明，視聽伽馬刺激可以改善阿爾茨海默病小鼠模型中的tau蛋白病理，從而改善認知功能（Martorell等人，2019年）。綜上所述，這些結果表明，適應持續大腦活動的感官刺激可能成為治療各種神經和精神疾病的有力工具。因此聚焦深部靶點的特性，正在成為基礎和臨床研究的熱點之一。超聲的頻率也分為高頻、低頻。高頻率＞20kHz的機械波，在特定介質長距離傳播而能量衰減很少，早已廣泛用于醫學診斷和治療。聚焦超聲刺激（focused ultrasound stimulation，FUS）以及MRgFUS還能對機體深部更加精確的靶點進行刺激并實時監控治療過程且能量衰減很少，早已廣泛用于醫學診斷和治療【4】。
總體來說：TFUS聯合BCI精準定位促進神經遞質的功能改善由神經遞質異常所致的各種疾病，比如注意缺陷多動障礙（ADHD），帕金森綜合癥（PD）、阿爾茲海默癥（AD）、抑郁癥（MDD）等。由于納米氣泡是在大于100mW/c㎡的強度下形成的，因此必須確認在標準神經調節方案中使用的強度下微氣泡或納米氣泡的產生。神經突觸之間的神經遞質釋放—囊泡通過胞吐作用（exocytosis）的過程釋放其內容，在鈣離子進入末稍后的0.2ms內發生。有一項應用TFUS的研究對大鼠海馬區域進行刺激，并記錄局部場電位。果顯示：TFUS可以改變大鼠海馬區域神經元活動的局部場電位的功率譜，隨著超聲刺激功率增大，δ、θ、α、β和γ頻段的局部場電位的功率也隨之增加；此外，該研究還發現低強度超聲刺激可以調節大鼠海馬的γ振蕩（γ幅度被δ、θ和α相位所調制），大鼠海馬區域的神經元振蕩的相位振幅耦合（phase-amplitude coupling，PAC）也可以被低強度聚焦超聲改變并且PAC指數隨著超聲功率的增加而有所增加。對于海馬的工作記憶功能有幫助。
06 TFUS治療哪些疾病
目前已經成熟的BCI技術如基于腦深部電刺激的腦起搏器，已用于治療帕金森病、特發性震顫、強迫癥、肌張力障礙、癲癇、卒中、抑郁癥、孤獨癥等多種神經疾病，有助于患者重新感受到愉悅與幸福。最新的TFUS更優于腦深部電刺激。
主要治療疾病有：
1、原發性震顫（essential tremor ET）。FDA已在2016年批準tFUS技術用于治療難治性特發性震顫（essential tremor ET）；
2、帕金森病（Parkinson′s disease，PD）。2020年德克薩斯大學Bhavya R Shah的研究《Advanced MRI techniques for transcranial high intensity focused ultrasound targeting 》提出目前FDA批準用于原發性震顫和震顫主導的帕金森病，基于地標的腹側中間核靶向技術，并展示與磁共振引導的高強度聚焦超聲和深部腦刺激相關的新興成像技術的作用【5】。
3、抑郁癥（major depressive disorder，MDD）的發病機制與海馬體積減小、海馬細胞再生減少以及海馬中的腦源性神經營養因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）水平降低有關。LIFUS可刺激活體小鼠海馬，促小鼠海馬齒狀回細胞增殖，及促進新生細胞生成，使海馬組織內部的BDNF水平升高。另外，TFUS能夠無創、可逆、局部地開放血腦屏障內皮細胞的緊密連接，增強胞吞作用，打開細胞旁路途徑，改善血腦屏障（BBB）的通透性，因此與微泡載藥技術聯合有利于靶向藥物到達指定腦區，改善抑郁癥狀。
4、神經性疼痛（neuropathic pain NP）
5、癲癇（epilepsy）2016年，CFDA批準了北京品馳醫療的迷走神經刺激脈沖發生器，用于對藥物不能有效控制的難治性癲癇患者起到控制癲癇發作的作用臨床已應用BCI技術已有10年。
6、難治性強迫癥（Obsessive-compulsive disorder OCD），研究結果顯示患者的耶魯-布朗強迫量表評分有逐漸改善，焦慮和抑郁狀態也獲得一定緩解。
7、阿爾茨海默病的治療。最近有一項研究報道了利用重復掃描超聲（scanning ultrasound，SUS）技術可同時打開阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）轉基因嚙齒動物模型多處的血腦屏障，清除小鼠腦內的淀粉樣蛋白（amyloid-β）斑塊，并有效改善小鼠的記憶。
8、在腦腫瘤、腦血管疾病。HIFU（高強度聚焦超聲high-intensity focused ultrasound）可將超聲波能量聚焦于靶點，使靶點溫度瞬時升高，從而殺死靶區內腫瘤細胞或毀損目標核團。
07 TFUS的未來
NIBS的最新進展，特別是閉環應用，正開始轉化為與人腦更強大、更具體的非侵入性腦機交互。這些新穎的方法不僅有可能徹底改變人類神經科學，而且為各種神經和精神疾病的有效治療鋪平了道路【6】。NIBS具有較高的時間和空間分辨率且能量可聚焦到深部靶點，一些技術上的創新更讓其優勢明顯：例如超聲相控陣技術能夠提高時間分辨率而且還降低臨床應用成本，以便更好地進行臨床推廣。一篇標題為《Neuromodulation with transcranial focused ultrasound 》的綜述中，討論了FUS對腦細胞興奮性的影響機制，考慮了特定刺激參數的影響，并提出了未來工作的方向【6】。低強度TFUS在安全性和空間選擇性方面具有明顯的優勢。該技術被認為在神經退行性疾病和神經精神疾病的治療中具有廣闊的應用前景。總結：TFUS聯合BCI技術在神經系統中既可以診斷疾病又可以治療疾病。
目前腦機接口技術是中華人民共和國國民經濟和社會發展第十四個五年規劃的重點發展的一項關鍵技術。2022年7月23日世界腦健康日：我國“腦健康行動”啟動，把握“機會窗口期”會議中指出腦健康是人類健康的本質，腦資源是新時代創新社會最重要的資源，積極開展“腦健康行動”，共同實現健康中國2030的戰略目標。
雖然目前“腦機接口”還處于起步水平，但隨著科技發展，未來可應用及商業轉化的機遇也在悄然崛起，也許通過“人工智能+軟件+硬件”的結合，更多服務于大眾的科技型產品就在不遠的明天。更多關于腦機接口助力產業升級內容可關注數藥智能公眾號。
參考文獻：
1.丹麥磁共振研究中心，功能和診斷成像和研究中心，丹麥哥本哈根大學醫院，丹麥技術大學衛生技術系Cristina Pasquinelli , Lars G. Hanson et.al《Safety of transcranial focused ultrasound stimulation: A systematic review of the state of knowledge from both human and animal studies》Brain Stimulation 12 (2019) 1367-1380.
2.美國波士頓市哈佛醫學院布里格姆婦女醫院放射科Seung-Schik Yoo，et al《Non-invasive brain-to-brain interface (BBI): establishing functional links between two brains》（2013;8(4):e60410. doi: 10.1371/journal.pone.0060410. Epub 2013 Apr 3.）
3.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心早期精神病性障礙科翟兆琳，劉登堂《經顱聚焦超聲刺激治療精神障礙的研究現狀及展望》綜述，上海交通大學學報 醫學版,國家自然科學基金 （81371479，81871047)。
4.Tyler WJ, Tufail Y, Finsterwald M, et al. Remote excitation of neuronal circuits using low-intensity, low-frequency ultrasound[J]. PLoS One, 2008, 3(10): e3511.
5.Vol.41 No.1 Jan.2012 首都醫科大學宣武醫院神經內科李瑩萱，林華《經顱聚焦超聲刺激的臨床研究與應用現狀》j.《實用醫學雜志》臨床新進展， 2018 年第 34 卷第 24 期 2018 Vol.34 No.24（4619-4021）
6.德克薩斯大學西南分校放射科，德克薩斯大學西南分校神經外科，Bhavya R Shah《Advanced MRI techniques for transcranial high intensity focused ultrasound targeting 先進的MRI技術用于經顱高強度聚焦超聲定位》（2020 Sep 1;143(9):2664-2672. doi: 10.1093/brain/awaa107.）
7.Khaled Nasr ，David Haslacher ，柏林醫學大學，精神病學和神經科學系，臨床神經技術實驗室和轉化神經調節中心《Breaking the boundaries of interacting with the human brain using adaptive closed-loop stimulation》Progress in Neurobiology 216 (2022) 102311
8.2018年斯坦福大學醫學院Jan Kubanek等，《Neuromodulation with transcranial focused ultrasound 》，2018 Feb;44(2):E14. doi: 10.3171/2017.11.FOCUS17621.
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